ZIKA: Egy mutáció okozza a problémát

A fejlődési rendellenességet okozó  Zika-vírus fertőzés egy új jelenség. 2013 környékén jelent meg Francia Polinéziában és 2015-ben Dél-Amerikában. Minden bizonnyal a focimeccsek emberáradat hurcolta szét az Újvilágban. Egérmodellen kimutatták, hogy tényleg okozhat kisfejűséget.

A történetet valahol itt hagytuk abba. Közben persze a biológusok vizsgálják ezt az új vírust, mert újdonságról van szó. A vírus eredeti afrikai formája nem okoz problémát. Az ázsiai – ebből alakult ki a dél-amerikai forma – vírus sem kimondottan problémás. Akkor mi okozhatja az idegrendszeri fejlődési rendellenességet? A vírus nem túl nagy (11 kbázis). Több megszekvenált izolátuma ismert Dél-Amerikából és korábbi ázsiai minta is rendelkezésre áll. A 2010-ben Kambodzsából izolált változat fejlődő egerekben 16,7%-os halálozási rátát okozott. A Dél-Amerikai változatok mind 100%-osan halálosak voltak. Tehát időben és genetikai térben e két pont között történt olyan mutáció, ami az idegrendszeri elváltozást okozza. A szekvenciák összehasonlításával 14 mutációt azonosítottak.

Ezen mutációk közül hetet külön-külön beszerkesztettek a "vad típusnak" kinevezett kambodzsai változatba. Minden így kapott mutáns virulenciáját letesztelték. A 139. pozícióban a szerin aszparaginra való cseréje (S139N) növelte a legjobban az idegrendszeri rendellenesség mértékét. Továbbá a kisfejűséget okozó venezuelai vírusban a 139. aminosavhely visszaváltoztatása szerinné jelentősen csökkentette a virulenciát. Tehát ez a pozíció felelős az új kór megjelenéséért.

Darwin úgy gondolta, hogy apró változások útján halad az evolúció (gradualizmus), míg több paleontológus a nagyobb ugrások, a szaltáció, mellett kardoskodtak. A graduális evolúció és a fossziliák, sőt kezdetben a graduális evolúció és a mendeli genetika is ellentétben álltak egymással. Ez utóbbi szembenállást a mennyiségi jellegek genetikájának felfedezése oldotta fel. A fenotípusban érzékelt ugrások és az apró változatok közötti látszólagos ellentmondást pedig a fentebb említett eredmények oldják fel. A szerint aszparaginná változtató mutáció egy apró lépés. Fenotípusosan viszont egy addig enyhe tüneteket okozó vírusból, fejlődési rendellenességet okozó, s így komoly egészségügyi kockázatot jelentő kórokozó vált. Tehát a fenotípusban van egy ugrás. Azt gondoljuk, hogy az újfajta problémához nagy változás kell. Pedig nem. Nem a vírus lett komplexebb és tanult meg új trükköket, hanem az idegrendszer fejlődése egy nagyon összetett folyamat, amit nagyon egyszerű megbolygatni. A vírusburok apró változása elég, hogy az idegrendszer fejlődésében valamit nagyon elrontson.

Sokszor találkozunk azzal a jelenséggel, hogy egy mutáció okoz valami jelentős fenotípusos változást. Ilyen a nyírfaaraszoló fekete színét okozó transzpozon beékelődés, vagy a sarlósejtes vérszegénységet okozó glutamin -> valin mutáció. Azaz ritka mutációk mellett is lehet fenotípusos változás, és nem szükséges sok apró mutációs hatásra várni, hogy bármi jelentősebb változás történjen.

Van még egy pár ilyen példa a tankönyvemben. Lehet keresni! :)

Hivatkozott irodalom

Yuan, L., Huang, X.-Y., Liu, Z.-Y., Zhang, F., Zhu, X.-L., Yu, J.-Y., Ji, X., Xu, Y.-P., Li, G., Li, C., Wang, H.-J., Deng, Y.-Q., Wu, M., Cheng, M.-L., Ye, Q., Xie, D.-Y., Li, X.-F., Wang, X., Shi, W., Hu, B., Shi, P.-Y., Xu, Z. és Qin, C.-F. 2017. A single mutation in the prM protein of Zika virus contributes to fetal microcephaly. Science 358(6365): 933–936

ZIKA: Jobb félni, mint megijedni

Pár hete írtam már a ZIKA-ról, ami egyre inkább a figyelem középpontjában lesz ahogy közeledik a Rio-i Olimpia. Akkor még csak in vitro rendszeren - azaz kémcsőben, szövettenyészeten - mutatták meg, hogy a ZIKA okozhat neurológiai elváltozást. Egerekben bizony in vivo, azaz élő rendszeren, is problémát okoz. Ez önmagában talán nem is érdemelne egy bejegyzést, bár egy Nature cikket ért a szerzőinek, de egy kicsit bepillantást enged az orvosi problémák kísérletes megközelítésének nehézségeibe.

Van egy vírusunk, amit kimutattunk fejlődési rendellenességgel születettekben. Ez a ZIKA. Mi okozta a születési rendellenességet a vírus vagy valami teljesen más? A probléma az, hogy a korreláció: vírus jelenléte és a fejlődési rendellenesség együtt járt pár esetben, nem jelent ok-okozati összefüggést. Ugye mindenki emlékszik a dihidrogén-monoxid ártalmait ecsetelő felhívásra?

S itt jön a probléma! Nem vehetünk elő egy tucat nőt, hogy megfertőzzük őket, majd megkérdjük, hogy akkor most lehet gyerekük és nézzük egészségesen vagy betegen születnek. Emberen nem lehet kísérletezni. Állatokon is egyre kevésbé. "Kézenfekvő lenne", hogy majmokon végezzünk ezt-azt, elég hasonlóak hozzánk, no de csimpánzból 170-300 ezer lehet, bonobóból meg 25-50 ezer körül. Ez egy nagyon kicsi falu Indiában vagy Kínában. Szóval rajtuk ne végezzünk semmit, akkor már humánusabb lenne emberen, az legalább nem veszélyeztetett.

Mi marad? Például az egér. Nem veszélyeztetett. Könnyű tartani. Gyorsan szaporodik és fejlődik. Egy hatalmas gond van vele: elég messze áll tőlünk ökológiájában és sok élettani funkciójában is. Persze attól még mi is és ők is emlősök. A legtöbb méreg pontosan ugyan úgy hat ránk. De az egyedfejlődésünk, főleg az agyunk fejlődése (egy kicsivel nekünk nagyobb van, bár pl. brit embertársaim nem tudom mire használják így a Brexit napján...), elég más.

A ZIKA-val fertőzött egéranyák kölykeinek agyában kimutathatók voltak elváltozások, például az agykéreg elvékonyodása, ami hasonló a kisfejűséghez, amit embereknél tapasztaltak. Nem pont olyan. Pont a fentiek miatt. De ez az eredmény azzal együtt, hogy emberi idegszövet tenyészetben is fejlődés visszamaradását okozza a vírus, elégséges alátámasztás arra, hogy emberben a vírus okozhat idegrendszeri elváltozást.

No és most jön az olimpia, amikor a világ minden részéről ide fognak seregleni az emberek, majd szépen visszaviszik a vírust a világ többi részére. Amúgy is sportesemények okán került Brazíliába, onnan el is a miatt fog. Mivel azonban a ZIKA vektorral (szúnyog) terjed, így nem olyan veszélyes, mint az emberről-emberre közvetlenül átadható vírusok, mint például az influenza. Egy vírushordozó csak akkor tud mondjuk itthon fertőzni, ha egy nálunk is élő szúnyogfaj képes átadni. A szokásos vektorai nálunk nem élnek. De jobb félni, mint megijedni.

Egyesek az olimpia lefújását kérték a ZIKA miatt. Megkérdezték a kutatókat (engem is, ebben semmi különös nincs, nagy minta kell, ebbe az olyan mezei kutatók is beleférnek, mint én ;) ), hogy mi a véleményünk róla. Ez vélemény (azt is megkérdezték, hogy mennyire vagyunk tudományosan biztosak a véleményünkben), s így is kell értékelni.

A kutatók kevesebb, mint fele (49,2%) gondolja úgy, hogy emiatt el kéne halasztani az olimpiát. Igaz a nőknél ez már 52%, s Európában jellemzően kevésbé aggódnak, mint pl. Ázsiában. Európában ez a vírus nem ismert, a vektorául szolgáló szúnyog is csak Dél-Európában fordul elő. A válaszadó európai és észak-amerikai kutatók 3% találkozott már fertőzöttel. Ez az arány a világ többi részén 11-12%. Ja és persze a válaszadók 70% amúgy se menne Brazíliába. Bár én is lefújás ellen "szavaztam", azért ebben masszívan az van benne, hogy (1) úgysem megyek, (2) nem leszek egyhamar terhes, (3) amúgy sem élek kitett vidéken. Azaz a véleményem kb. az, hogy a bulit meg kell tartani, mert most az az év van.

A veszélyt azért érzékelik a kutatók: a többség (kétharmad felett) úgy gondolja, hogy a vírus terjedését segíti az olimpia. S szerintem a döntéshozók felé ez az értékelhetőbb üzenet. A döntést viszont nem nekünk kutatóknak kell (lehet) meghozni, hanem a politikusoknak. Remélem nem fogadják el azt, amit a válaszadó kutatók 56%-a javasol: a szúnyog kiirtása (ökológusként azért ez a megoldás nekem annyira nem jön be).

Hivatkozott irodalom

Cugola, F. R., Fernandes, I. R., Russo, F. B., Freitas, B. C., Dias, J. L. M., Guimarães, K. P., Benazzato, C., Almeida, N., Pignatari, G. C., Romero, S., Polonio, C. M., Cunha, I., Freitas, C. L., Brandão, W. N., Rossato, C., Andrade, D. G., Faria, D. d. P., Garcez, A. T., Buchpigel, C. A., Braconi, C. T., Mendes, E., Sall, A. A., Zanotto, P. M. d. A., Peron, J. P. S., Muotri, A. R. és Beltrão-Braga, P. C. B. 2016. The Brazilian Zika virus strain causes birth defects in experimental models. Nature 534(7606): 267-271

ZIKA: Újabb érv a foci ellen

Az elmúlt évek új mumusa a ZIKA-vírus, ami a feltételezések szerint fejlődési rendellenességet okoz emberi magzatokban. Akit csak a foci része érdekel, annak itt a rövid történet: Francia Polinéziából hurcolták be Brazíliába vagy a VB alatt vagy egy kontinenstornán. Az Olimpia is veszélyes lehet így a továbbterjedésében.

A rendszertanok és az evolúcióbiológia sem úgy szokott megjelenni az emberek gondolatai között, mint amely tudományok túl sokat segíthetnek az emberiségben az itt és most problémáinak megoldásában. Pedig igen! Ebben az esetben arra keresték a választ, hogy honnan és mikor érkezhetett Brazíliába a Zika-vírus.

Először is a Zika-vírust 1947-ben izolálták először, azaz elég régóta ismert a tudomány számára. Nevét az Ugandai Zika-erdőről kapta. Egyes majomfajokat és az embert képes megfertőzni. Alapvetően szúnyogok csípésével adódik egyik emberről a másikba. A csípést követően pár nap alatt alakul ki a betegség, ami 3-12 napig tart. A Dengue-lázhoz hasonló tüneteket okoz: lázat, fejfájást, végtagfájdalmat, kiütéseket a test felső részén. Igazából egy enyhe tünetekkel járó betegség volt ez mindeddig.

A vírust Afrikai és Ázsiai formára (genotípusra) osztják. Az Afrikai genotípust kimutatták Szenegálban, Ugandában, Nigériában, Elefántcsontparton, Gabonban, Tanzániában, Egyiptomban, Közép-afrikai Köztársaságban, Sierra Leone-ban, stb. Az Ázsiai formát kimutatták Kambodzsában, Indiában, Pakisztánban, Indonéziában, Malajziában, Thaiföldön, Szingapúrban, a Fülöp-szigeteken és Vietnamban. Továbbá ez a forma megtalálható az Óceánia szigetvilág több részén, például Francia Polinéziában.

2007-ben és 2013-ban nagyobb járványt regisztráltak Mikronéziában és Polinéziában. Halálos áldozat nem volt. Brazíliában először 2015. májusában mutatták ki a vírust. Ezt követően Dél- és Közép-Amerikában gyorsan elterjedt.

Zika-vírus elterjedése. A színezett országokban valamilyen módon ismert a vírus és megbetegedést is okozott 2016. januárjáig.

Brazíliában gyűjtött minták elemzésével meg lehet állapítani, hogy a Brazíliában található vírusok mely máshol talált vírusokhoz állnak legközelebb. Ez rendszertan. Ma genetikai szekvenciák alapján rendszerezzük (leginkább) az élőlényeket. Az összes Brazil minta nagyon hasonlít egymásra, ami arra enged következtetni, hogy egyszer hurcolták be az országba. Ezen kívül a Brazíliában talált vírus az Ázsiai genotípushoz áll a legközelebb, ezen belül is azokhoz, amelyeket a Csendes-óceáni szigetvilágból izoláltak. Ezzel igazából megvan a fertőzés forrása!

A vírus törzsfája és genetikai távolsága az ázsiai vírustól.

Mikor történhetett a behurcolás? Ebben pedig az evolúcióbiológia segít! Még a '60-'70-es években Moto Kimura munkájával kezdődően alakult ki a "molekuláris óra" technikája. A sodródáson alapuló elmélet alapján a semleges mutációk (tehát azok, amelyek sem nem jók, sem nem rosszak az egyednek) egy igen jól meghatározható ütemben terjednek el a populációban. Így két genom közötti távolság valamint ezen ütem ismeretében megmondható, hogy mikor volt közös őse a két szekvenciának. A Zika esetében a feladat az volt, hogy meghatározzák mikor élt a jelenleg Brazíliában található vírusok közös őse.

Ez valamikor 2013. augusztusa és 2014. áprilisa között lehetett. Tehát ekkor került Brazíliába a vírus. Legvalószínűbb becslés szerint 2013. december közepe a keresett dátum. 2012. végétől egyre többen utaztak Brazíliába a Zika-vírussal fertőzött területekről. Korábban feltételezték, hogy vagy a foci világbajnokság alkalmával (2014. júni 12 - júli 13) vagy egy Rio de Janeiro-ban rendezett kenuverseny (2014. augusztus 12 és 17) alkalmával jutott az országba a vírus. Az elsőben (VB) nem voltak versenyzők Francia Polinéziából, a másodikon viszont igen. De mindkettő később van, mint ahogy a genetikai adatok alapján a behurcolás ideje valószínűsíthető. Volt azonban egy Konföderációs Kupa 2013. június 15-30 között, amin szintén részt vettek a francia polinézek. Szóval foci miatt van most gáz!

Mindeddig egy szót sem írtam a kisfejűségről, és a Guillain–Barré-szindrómáról, amit a Zika feltételezetten okoz. Óvatosan fogalmazok! Tudtommal csak korrelációkat sikerült kimutatni a vírusfertőzés és a megbetegedések között (ami azt jelenti, hogy inkább jelentkeztek olyanoknál a problémák, akik a vírusfertőzésen átestek, mintsem azokon, akik nem). Bár a vírus anyáról magzatra átadódhat, s neurális elváltozást is okozhat szövettenyészetben, s kimutatható volt már kisfejűségben szenvedő újszülöttben, de még nem mondható ki egyértelműen, hogy ez a vírus okozza a problémát. Idegrendszeri problémákkal először a Csendes-óceáni járványok idején hozták összefüggésbe a Zika-vírust, előtte ilyen tüneteket a fertőzöttek nem mutattak.

A Zika-vírust terjesztő szúnyogok elterjedése. Az Aedes albopictus és az Aedes aegypti elterjedése.

A Zika-vírus felsorakozott a Dengue- és a Chikungunya vírus mellé, mint elterjedt, szúnyogok által terjesztett betegség. A vírusokat terjesztő szúnyogok elterjedése alapján a világ lakott részének igen nagy része érintett, beleértve Európa déli részét is. A globális felmelegedéssel ezen szúnyogok elterjedése északabbra is ki fog terjedni, így akár minket is érinthet. Itt megint nagyon fontos lesz, hogy legyen az országban olyan ember, aki ezeket a szúnyogokat felismeri. Ma egyre kevésbé "trendi" klasszikus rendszertannal foglalkozni, azaz egyszerűen ismerni az élőlényeket. Erre a tudásra sajnos egyre kevesebb pénzt is adnak, pedig csak az ilyen ismeretekkel rendelkezők lesznek képesek kimutatni a szúnyog jelenlétét az országban esetleg még az előtt, hogy a betegség megjelenik nálunk. Egy Magyarország fejlettségű országnak el kell tudni tartani kutatókat, akiknek az a feladata, hogy "tudjanak", s tudásukkal szolgálhassák az országot. Sokkal több rovarfaj van, mint emlős (sőt akár mint gerinces), s így meghatározásuk messze nem olyan egyszerű, mint az elefánt és a zsiráf megkülönböztetése. Csak hazánkban több ezer kétszárnyú (Diptera) él, amely csoportba a legyek és a szúnyogok tartoznak. Nemzetközileg elismert ismerőjük Papp László akadémikus.

Hivatkozott irodalom

• Ioos, S., Mallet, H. P., Leparc Goffart, I., Gauthier, V., Cardoso, T. és Herida, M. 2014. Current Zika virus epidemiology and recent epidemics. Médecine et Maladies Infectieuses 44(7): 302-7
• Faria, N. R., Azevedo, R. d. S. d. S., Kraemer, M. U. G., Souza, R., Cunha, M. S., Hill, S. C., Thézé, J., Bonsall, M. B., Bowden, T. A., Rissanen, I., Rocco, I. M., Nogueira, J. S., Maeda, A. Y., Vasami, F. G. d. S., Macedo, F. L. d. L., Suzuki, A., Rodrigues, S. G., Cruz, A. C. R., Nunes, B. T., Medeiros, D. B. d. A., Rodrigues, D. S. G., Nunes Queiroz, A. L., Silva, E. V. P. d., Henriques, D. F., Travassos da Rosa, E. S., de Oliveira, C. S., Martins, L. C., Vasconcelos, H. B., Casseb, L. M. N., Simith, D. d. B., Messina, J. P., Abade, L., Lourenço, J., Alcantara, L. C. J., Lima, M. M. d., Giovanetti, M., Hay, S. I., de Oliveira, R. S., Lemos, P. d. S., Oliveira, L. F. d., de Lima, C. P. S., da Silva, S. P., Vasconcelos, J. M. d., Franco, L., Cardoso, J. F., Vianez-Júnior, J. L. d. S. G., Mir, D., Bello, G., Delatorre, E., Khan, K., Creatore, M., Coelho, G. E., de Oliveira, W. K., Tesh, R., Pybus, O. G., Nunes, M. R. T. és Vasconcelos, P. F. C. 2016. Zika virus in the Americas: Early epidemiological and genetic findings. Science 352(6283): 345-349
• Calvet, G., Aguiar, R. S., Melo, A. S. O., Sampaio, S. A., de Filippis, I., Fabri, A., Araujo, E. S. M., de Sequeira, P. C., de Mendonça, M. C. L., de Oliveira, L., Tschoeke, D. A., Schrago, C. G., Thompson, F. L., Brasil, P., dos Santos, F. B., Nogueira, R. M. R., Tanuri, A. és de Filippis, A. M. B. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. The Lancet Infectious Diseases, http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)00095-5
• Garcez, P. P., Loiola, E. C., Madeiro da Costa, R., Higa, L. M., Trindade, P., Delvecchio, R., Nascimento, J. M., Brindeiro, R., Tanuri, A. és Rehen, S. K. 2016. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science, 10.1126/science.aaf6116
• Musso, D. és Gubler, D. J. 2016. Zika Virus. Clinical Microbiology Reviews 29(3): 487-524