2014. május 27., kedd

Álmomkór vagy vesebetegség? - a trypanoszóma fertőzés evolúciós története

Ebben a rövid tudományos bejegyzésben több evolúciós, emberrel összefüggő érdekességet tárgyalok. Egy betegséget okozó parazitáról lesz szó, s arról, hogyan tudunk ellene védekezni (amit persze nem hagy, s ős is próbál ellen manővereket felfedni). Mindez egy klasszikus, úgynevezett, koevolúciós folyamat, amelyben az egyik faj változása hatással van a másik faj evolúciójára és viszont. Továbbá egyes védekezési mechanizmusaink viszont hajlamossá tesznek betegségekre, mutatva, hogy a genetikai változások világa ritkán osztható jó és rossz génekre, előnyükre - vagy hátrányukra - az "attól függ" a helyes válasz.
A Trypanosoma brucei egy eukarióta egysejtű parazita, ami az álomkór nevű, Afrikában jelen levő betegséget okozza.  A parazita az ember véráramába a cecelégy csípésével kerül. Az álomkór tünetei fejfájás, viszketés és fájó ízületek, amelyek a csípést követő 1-3 hét után mutatkoznak. Hetekkel, hónapokkal később lép a betegség a második fázisába, amely zavarodottsággal, nehézkes izomkoordinációval, fásultsággal és alvászavarral jár. Manapság olyan 9000 ember hal bele évente a betegségbe, igaz tíz éve ez a szám még a három-négyszerese volt a mostaninak. A fertőzöttek számát olyan 30.000-re becsülik.
Trypanoszómák egy vérkenetben. A lila ostoros egysejtűek a kórokozók, a halvány körök a vértestek.
A Trypanosoma brucei-nek három alfaja létezik a T.b. brucei, a T.b. rhodesiense és a T.b. gambiense. Az első alfaj bár bejuthat az ember véráramába, de ott el is pusztítjuk őket. A másik két alfaj, főleg a legutolsó, viszont betegséget okoz. Adaptív immunválaszunk tehetetlen a kórokozóval szemben, mert olyan gyorsan változtatja a felszínén levő molekulákat, hogy nincs mi alapján megfogjuk. Viszont a vérünkben kering egy trypanoszóma lítikus faktornak (TLF) nevezett fehérje együttes. Az egyik része a haptoglobin rokon fehérje (HRP) segít, hogy a parazita a haptoglobin-hemoglobin receptorán keresztül (a vérben van főleg a parazita, s úgy tűnik szereti felvenni a vértestjeinkben levő hemoglobin oxigén kötő részét) felvegye azt. A fehérje együttes ezt követően bekerül az egysejtű lizoszómájába, amely emésztő enzimeket tartalmaz. Ebben a savasabb kémhatású sejtszervecskében a TLF aplipoprotein L1-je (APOL1) aktiválódik, s a membránjában pórusokat képezve klorid-ionokat enged be. Ettől a lizoszóma felfúvódik, majd kipukkad, s a parazita sejtet saját enzimei felemésztik.
Bár ezzel a kórokozóval itthon nem találkozhatunk, a védekezési mechanizmus minden emberben megvan. Úgy tűnik, hogy az Afrikában élő főemlősök körében jelent meg ez a védekezési mechanizmus, s azóta is velünk van (egyesek felvetik, hogy más kórokozókkal szemben is védelmet nyújthat). Viszont Afrikában, ahol a kórokozó él, ki is alakult benne védekezési mechanizmus az emberi védekezéssel szemben. A T.b. gambiense-ban (legalábbis az egyik formájában) a haptoglobin-hemoglobin receptor változott meg úgy, hogy ne vegye fel a TLF-et. Ezen alfajban tehát az emberi védekezés fő formája be sem jut a parazita sejtbe (ha be is jutna, ahogy egyes esetekben meg is történik, akkor a lizoszóma membránja is megváltozott, hogy ellenállóbb legyen a változással szemben). Megdöbbentő módon ehhez egyetlen aminosavnak kell megváltoznia a receptorban. A 210-es helyen leucin szerinre cserélésével a TLF felvétele megakadályozható. A betegségek ilyen kis dolgokon múlhatnak!
A történetnek azonban nincs itt még vége! A másik alfaj, a T.b. rhodesiense,  egy fehérjét (szérum rezisztencia-asszociált fehérje, SRA) köt az APOL1-re, amely így inaktívvá válik, s nem tudja előidézni a parazita lizoszómájának kipukkadását. Nyugat-Afrikában jelentős gyakoriságú két változata a APOL1-nek, amit G1-nek és G2-nek neveznek és amelyek védenek a T.b. rhodesiense ellen. Ezen változatokat a kórokozó SRA fehérjére nem képes kötni, így azok képesek a parazita halálát okozni. A változás ezen esetben is igen csekély. A G1 változatban a 342. helyen szerin helyett glicin, míg a 384. helyen izoleucin helyett metionin van. A változások egyenként is adnak némi védelmet, de mindkét mutációval rendelkező APOL1-ek sokkal inkább képesek a paraziták (T.b. rhodesiense) szétpukkasztására. A G2 egy kivágást (deléciót) tartalmaz, egész pontosan a 388-389-es aminosavak hiányoznak belőlük (amúgy itt egy aszparagin és egy tirozin van). Az APOL1 fehérje ezzel elveszti azt a részét, amit köt a kórokozó SRA fehérjére. Így kikerülve a megkötést, az elvégezheti feladatát. Ahol ez a két változat gyakori ott a T.b. rhodesiense fertőzések nem is ismertek.
A trypanoszóma alfajok elterjedése, valamint az egyes országokban a populáció genetikai összetétele. A kis körök a genetikai összetételt mutatják. A piros rész az vad, eredeti, APOL1, míg a G1 kék, a G2 változat pedig zölddel van jelölve. Az országok színezésében a zöld T.b. gambiense fertőzéseket jelent. A lila T.b. rhodesiense, míg a rózsaszín mindkettő jelenlétét mutatja.
Megnézve a gyakoriságokat azok sehol sem 100%-osak (a G1 és G2 együtt sem). Miért szorították ki a populációból ezek a védelmet jelentő változatok az eredeti (szaknyelven vad típusú) APOL1 változatot? Bár a fertőzés ellen védenek, de vesebetegségekre hajlamosítanak (van szép hosszú nevük, de megkímélem tőlük az olvasókat). A védelem tekintetében a hatás dominánsan öröklődik, azaz ha a szülőktől kapott génállomány egyike tartalmazza a G1 vagy G2 változatot, akkor a gyermek védett lesz. A vesebetegségre való hajlam viszont recesszíven öröklődik, azaz akkor jelentős, ha mindkét szülőtől ilyen védelmet okozó gént kap a gyermek. A legjobb tehát a heterozigóta (amely tartalmaz védelmet jelentő változatot és az eredeti változatot is), mert védelmet is élvez, s a vesebetegségre is csekély az esélye. Ez, az evolúcióbiológiában heterozigóta előnynek nevezett jelenség, lehetővé teszi több változat fennmaradását, s így az adott populációkban az eredeti típus megmarad a G1 és G2 típus mellett.

Ez az egyetlen példa több fontos evolúciós folyamatot / történetet demonstrál:
(1) Koevolúciót, azaz a fajok evolúciós egymásra hatását. Ezt szoktuk fegyverkezési versenynek nevezni. A parazita képessé válik a gazdaszervezetben a szaporodásra. A gazdaszervezet valamilyen módon ezt próbálja kivédeni. Ha sikerül, akkor megint a patogénen a sor, hogy valamit változzon, vagy le kell mondjon erről a gazdaszervezetről. Ez a folyamat potenciálisa örökké tarthat.
(2) Jelentős (pl. immunitást adó) evolúciós változás akár 1-2 aminosav megváltozásával is létrejöhet.
(3) Az evolúciós változások nem minden esetben egyértelműen előnyösek vagy hátrányosak. Van, hogy egy gén bizonyos dolgokra jó (immunitást ad), de másokat elront (tönkreteszi a vesét).

Elnézést a sok rövidítésért. A molekuláris biológia sajátja, hogy mindent szeretnek hárombetűs rövidítéssel illetni (van azért több betűs is). Ez addig rendben is van, hogy hosszú szavakat nem érdemes mindig leírni, de sajnos sokszor feltételezik, hogy a rövidítést mindenki ismeri, s fel sem oldják a cikkekben, illetve többször feleslegesnek érzem a rövidítést, mert annyival nem rövidebb a szó. És bevallom, amikor egy mondatban elkezd 3-5 ilyen rövidítés lenni, akkor számomra is érthetetlenné válik a szakszöveg. :(