COVID-19 kutatási összefoglaló 2023. január

A SARS-CoV2 vírus és az általa okozott COVID-19 betegség hiába van velünk már harmadik éve, rengeteget kell kutatni, hogy jobban megismerjük és jobb védekezést tudjunk ellene nyújtani. Szerencsére a súlyos betegséget az oltások meg tudják akadályozni, de a járvány attól még köszöni szépen jól van.

Az összefoglalók – némi kiegészítéssel – Dr. Katelyn Jetelina járványtanász blogjáról származnak.

A Moderna oltása jobban teljesít a Pfizeréhez képest

Amit tudunk: Annak ellenére, hogy a Moderna és a Pfizer egyaránt mRNS-oltás, határozott mikro-különbségekkel rendelkeznek. Ezeknek a különbségeknek az immunvédelemre gyakorolt hatása vita tárgyát képezi.

Új információ: Egy tanulmány (Dickerman et al. 2023) megerősítette, hogy a Moderna jobb első védekezést váltott ki (fertőzések elleni védelem). Ezenkívül (és most először) azt látjuk, hogy nagyobb T-sejtes választ (vagyis másodlagos védelmet) generált, mint a Pfizer. A tanulmány 65196 Pfizer és ugyanennyi Moderna oltással háromszor oltott amerikai veterán katonát követett. A főleg idősebb (70 éves medián kor) férfiakból álló populációk egymással hasonlók voltak, de nem reprezentatívak a teljes populációra. Ez amúgy nem biztos, hogy rossz, az idősebb férfiak tipikusan a veszélyeztetett része a társadalomnak.

Megfertőződés komulatív gyakorisága a megfigyelési időszakban

A különbség a megfertőződés és a tünetes betegségnél volt szignifikáns. Szerintem, bár ez a cikk máshogy értelmezi, a súlyos betegség, kórházba kerülés és halál esetében nincs szignifikáns különbség köztünk. Mindegyik esetben több volt a Pfizerrel oltottak körében. A statisztika viszont az mondja, hogy a nincs különbség is benne van a 95% valószínűségben.

Miért számít ez? Tekintettel erre a tanulmányra és a korábbiakra, az 50 év felettiek számára előnyben kell részesíteni a Modernát a Pfizerrel szemben. Ez különösen fontos az idősebbek számára, mivel gyengébb az immunrendszerük.

Nyolc hónap immunitást ad az oltás és a korábbi fertőzés, így jósolhatóan szezonálissá fog válni a COVID-19 járvány

Amit tudunk: 30+ tanulmányunk van, amelyek azt mutatják, hogy a hibrid immunitás (oltás + fertőzés) erős. Azt azonban nem tudjuk, mennyire tartós a védelem, mivel az Omicron folyamatosan mutálódik.

Új információ: Egy Lancet-tanulmány (Malato et al. 2023) felmérte az Omikron BA.5-fertőzés valószínűségét egy BA.1-fertőzés után. A hibrid immunitás 35 hétig (8 hónapig) stabil volt. Ez nem jelenti azt, hogy ne lenne lehetőség a korábbi újrafertőződésre. Viszont a mintázat szignifikáns. Hibrid immunitás teljes oltási sort és fertőzésen való átesést jelent. Ez amúgy hatékonyabb a későbbi megfertőződés ellen, mint önmagában csak az oltás. A csak fertőzésen átesés veszélyes és az sem tart sokáig.

Miért számít ez? Azaz időintervallum, amíg a populációk védettek a COVID-19-re fogja meghatározni, hogy milyen gyakorisággal jönnek az új hullámok. Ez reményt ad, hogy idővel szezonális COVID-19 hullámokat fogunk látni, ahogy más koronavírusok esetében is. A járványdinamika beállása erre a stabil hullámra eltarthat egy évtizedig is. Amikor beáll, akkor persze évente várhatjuk, hogy valaki megfertőződik (vagy hasonlóan az influenzához, évente kapunk oltást), viszont az ideje nagyon pontosan jósolható lesz. Tehát nem kell állandóan SARS-CoV2 fertőzéstől tartani. Remélhetőleg nem lesznek tavaszi és koraőszi hullámok.

A védőoltások és a korábbi fertőzések (még mindig) csökkentik a járvány terjedését

Amit tudunk: Az Omicron előtt tudtuk, hogy az oltások csökkentik a fertőzés terjedését. Sajnos keringenek olyan félretájékoztatások, amelyek ezt kétségbe vonják.

Új információ: A Nature Medicine-ben megjelent tanulmány (Tan et al. 2023) Kaliforniai börtönökben vizsgálta a fertőzési láncokat. Öt hónapon keresztül monitoroztak 111687 személyt. Ez idő alatt 22334 volt bizonyítottan COVID-os, 31 került kórházba. Mindenkiről tudták, hogy kapott-e oltás (és mennyit mikor), illetve, hogy átesett-e már a fertőzésen. A COVID-19 vakcina 22%-kal, a korábbi fertőzés pedig 23%-kal csökkentette a fertőzőképességet (azaz a továbbadás valószínűségét). A hibrid immunitás 40%-kal csökkentette a fertőzőképességet. A legkevésbé fertőztek azok, akik nemrégiben kaptak védőoltást.

Bár korábban is ismeretes volt, hogy nem mindenki kapja el a fertőzést, most sem árt ismételni, hogy átlagosan 30%-a kapta el a közeli kapcsolatoknak (egy cellában lakók) a fertőzést. Tehát továbbra is teljesen lehetséges, hogy egy családnak csak egy része fertőződik meg egyszerre.

Miért számít ez? Egyéni szinten a védőoltások továbbra is segítenek a súlyos betegségek megelőzésében. Szakpolitikai szinten az időzített oltási kampányoknak egy aggodalomra okot adó változat esetében van értelme, amíg a szezonális járványok jósolhatóan nem fognak jönni (onnantól ugye a szezon elejéhez kell igazítani az oltásokat).

Novavax nem működik túl jól

Amit tudunk: A Novavax jól teljesített a klinikai vizsgálatok során, de nem volt bizonyítékunk arra vonatkozóan, hogy milyen jól működik az Omicron-nal szemben és a „valós világban”. Ez az oltás is jelentősen csökkenti a súlyos betegség kialakulását, de nem tudjuk mennyire csökkenti a járvány terjedését.

Új információ: Megjelentek a Novavax COVID-19 vakcinájának első valós hatékonysági adatai, preprintként, ami azt jelenti, hogy más kutatók még azt nem ellenőrizték. A valós hatékonysági adat itt azt jelenti, hogy természetes közegben, azaz nem klinikai körülmények között vagy egy szűk megfigyelt populációban. Az eredmények rosszabbak, mint amiket vártunk. A Novavax primer sorozattal és/vagy emlékeztető oltással rendelkezők nagyobb valószínűséggel kaptak fertőzést, mint azok, akik mRNS-oltást kaptak.

Novavax NVX-CoV2373 kódjelű, Nuvaxovid névre keresztelt vakcinája 2021. december 20-án kapott (feltételes) engedélyt az Európai Gyógyszerügynökségtől. Az oltás a SARS-CoV2 tüskefehérjéjén alapuló fehérjeoltás.

Miért számít ez? A Novavax remek lehetőség súlyos betegség kialakulása ellen, ha valaki még nem volt beoltva és mRNS oltás nem áll rendelkezésre. De nem ez lesz a csodaszer, ami megoldja a járványt.

Hivatkozott irodalom

• Malato, J., Ribeiro, R. M., Fernandes, E., Leite, P. P., Casaca, P., Antunes, C., Fonseca, V. R., Gomes, M. C. és Graca, L. 2023. Stability of hybrid versus vaccine immunity against BA.5 infection over 8 months. The Lancet Infectious Diseases, DOI:10.1016/S1473-3099(22)00833-7
• Dickerman, B. A., Gerlovin, H., Madenci, A. L., Figueroa Muñiz, M. J., Wise, J. K., Adhikari, N., Ferolito, B. R., Kurgansky, K. E., Gagnon, D. R., Cho, K., Casas, J. P. és Hernán, M. A. 2023. Comparative effectiveness of third doses of mRNA-based COVID-19 vaccines in US veterans. Nature Microbiology 8(1): 55–63
• Tan, S. T., Kwan, A. T., Rodríguez-Barraquer, I., Singer, B. J., Park, H. J., Lewnard, J. A., Sears, D. és Lo, N. C. 2023. Infectiousness of SARS-CoV-2 breakthrough infections and reinfections during the Omicron wave. Nature Medicine, 10.1038/s41591-022-02138-x 

COVID-19 – Berobbant a járvány Kínában

Zárjuk ezt az évet SARS-CoV2 / COVID-19 bejegyzéssel. Már úgyis régen volt róla szó. A szomszédságunkban zajló háború eltüntette a járványról való beszélgetést, de magát a vírust és a járványt nem.

 

A járvány – köszöni szépen – megvan. Bár nem vagyok reprezentatív minta, de 2022-ben több ismerősöm volt COVID-os, mint az előző két évben összesen. És a különbség nagyságrendekben mérhető. Szerencsére, akiket ismerek azok jól megúszták idén (nem úgy, mint korábban). Maradjon ez így a továbbiakban is!

A hivatalos statisztikák szerint is volt/van itthon egy elhúzódó járványhullám. És ne feledjük, hogy ezt az évet még online oktatásban kezdtük a felsőoktatásban (a járvány miatt) és úgy is fejezzük be (most ugye az elbaltázott gazdaságunk okán).

A COVID-19 járvány viszont egy tekintetben átüti az ingerküszöböt, és ez az oka a bejegyzésnek is:

Kínában éppen egy óriási hullám van a zéró COVID politika feloldását követően.

Kína eddig úgy védekezett a 2019 végén Vuhan környékén valamilyen állatról emberre átugrott vírussal szemben, hogy ahol az felütötte a fejét, azt a várost/területet teljesen lezárta. Ez persze iszonyatos terheket rótt a lakosságra és bizony a gazdaság is megsínylette. Az egyre erősebb tiltakozásokat követően ezzel a politikával felhagyott a kínai állam.

Ahogy az egész világon, úgy Kínában is egy omikron variáns fertőz. Rövid nevén ez a BF.7-es variáns, hosszabb kódjele a BA.5.2.1.7. Ez a variáns a „sima” omikronhoz képest fertőzőképesebb és jobban képes kikerülni a meglévő immunitást (Qu et al., 2022). Ezt a mondatot már az omikronnal kapcsolatban is leírtuk, tehát az evolúciós trend egyértelmű: gyorsabb terjedés és elkerülése a korábbi immunitásnak. Ennek következményeképpen az előző fertőzések és az oltások kevéssé hatékonyak. Ezért is terjedhet.

Kínában a járvány emberéletben mért súlyosságát növelni fogja a tény, hogy alapvetően a munkaképes lakosságot oltották először és nem az idős, veszélyeztetett korosztályt. Ennek a megoldásnak is van rációja. Egyrészt így az emberek előbb visszamehetnek dolgozni, hiszen kevésbé kell tartani a munkahelyi fertőződéstől, illetve a munkaerő kiesésétől. Illetve, amennyiben az idősek izolálhatóak, amúgy sem veszélyeztetettek. Az idősek izolálása, viszont Európában sem sikerült sehol. Tehát hiába van oltva a lakosság 90%-a, ha a veszélyeztetett 60 évnél idősebbek esetében ez az arány csak 70%. A 80+-osoknál pedig 60% oltatlan.

A relatív alacsonyabb oltottság (a mienkhez képest azért jobb) az idősek körében nem csak az oltási prioritásokból eredeztethető, hanem az oltásokkal és a gyógyszerekkel szembeni ellenállásnak is. Bár a kommunista Kínának a múlt évszázadban sikeres oltási kampányai voltak, amely során letörték a fő fertőző betegségeket (fekete himlő, TBC, diftéria, stb.), de az elmúlt pár évtizedben az emberek bizodalma a helyben gyártott gyógyszerekkel szemben jelentősen csökkent. Fogalmazzunk úgy, hogy nem mindenütt sikerül olyan minőségben gyártani anyagokat, ahogy kéne. És egy gyógyszer / gyógykészítmény esetében nem szeretjük a szennyezőket.

Kínában csak elölt vírusos és fehérje alapú oltás van, mRNS alapú oltás nincs. Az elölt vírusos technológia bár régóta ismert, ebben az esetben nem hozott hatékony megoldást. Magyar adatok alapján a Sinopharm kimondottan nem hatékony idősekben (Ferenci és Sarkadi, 2022) és a többihez képest kevéssé (de az oltatlansághoz képest még így is jelentősen) csökkenti a halálozás kockázatát (Vokó et al., 2022). Szingapúri adatok alapján az elölt vírussal oltottak a 3-4 dózis mRNS oltással rendelkezőkhöz képest 13%-ban többször mutattak tünetes SARS-CoV2 fertőzést, 52%-kal nagyobb valószínűséggel kerültek kórházba és 90%-kal nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos COVID-19 (Tan et al., 2022).

Mindez együtt okozza a járvány beindulását. És amikor 1,4 milliárd ember fertőződhet meg potenciálisan, akkor ott egyrészt alakulhatnak ki új variánsok, illetve bizony bőven van lehetőség újból berobbantani járványokat ott, ahol az éppen lecsengőben van.

Hozzáteszem, hogy Európában most inkább RSV- (Respiratory syncytial virus) és influenzajárvány van. Mindkettő elég súlyos (főleg ahhoz képest, hogy az elmúlt években a védekezés okán ezek a járványok lényegében elmaradtak). Ezekhez képest most a COVID-19 – súlyosság tekintetében – nem problémás.

Hivatkozott irodalom

Qu, P., Evans, J. P., Faraone, J. N., Zheng, Y. M., Carlin, C., Anghelina, M., Stevens, P., Fernandez, S., Jones, D., Lozanski, G., Panchal, A., Saif, L. J., Oltz, E. M., Xu, K., Gumina, R. J. és Liu, S. L. 2022. Enhanced neutralization resistance of SARS-CoV-2 Omicron subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7, and BA.2.75.2. Cell Host & Microbe, DOI:10.1016/j.chom.2022.11.012 

Tan, C. Y., Chiew, C. J., Lee, V. J., Ong, B., Lye, D. C. és Tan, K. B. 2022. Comparative effectiveness of 3 or 4 doses of mRNA and inactivated whole-virus vaccines against COVID-19 infection, hospitalization and severe outcomes among elderly in Singapore. The Lancet Regional Health - Western Pacific 29:100654

Vokó, Z., Kiss, Z., Surján, G., Surján, O., Barcza, Z., Pályi, B., Formanek-Balku, E., Molnár, G. A., Herczeg, R., Gyenesei, A., Miseta, A., Kollár, L., Wittmann, I., Müller, C. és Kásler, M. 2022. Nationwide effectiveness of five SARS-CoV-2 vaccines in Hungary—the HUN-VE study. Clinical Microbiology and Infection 28(3): 398–404

Ferenci, T. és Sarkadi, B. 2022. RBD-specific antibody responses after two doses of BBIBP-CorV (Sinopharm, Beijing CNBG) vaccine. BMC Infectious Diseases 22(1): 87

COVID többlethalálozás

A COVID-19 világjárvány hivatalosan 5,8 millió ember életét követelte. Ez a szám szinte biztos alulbecsli a tényleges halottak számát. A jelenlegi becslések szerint 12–22 millió áldozata lehet a járványnak.

Halottak máglyái Indiában.
Forrás: https://www.science.org/content/article/covid-19-may-have-killed-nearly-3-million-india-far-more-official-counts-show

Azt biztosra tudjuk, hogy a legjobb egészségügy mellett sem tesztelnek mindenkit és állapítják meg pontosan a COVID-19 szövődményeként fellépő halált, így mindenütt kevesebb a hivatalos szám, mint a tényleges. A kérdés, hogy mennyivel.

Erre alkalmazhatjuk az többlethalálozást. Ez a legegyszerűbben azt jelenti, hogy a korábbi évek átlagához képest hányan haltak meg. Ez a többlet így vagy úgy a járvány számlájára írható.

A többlethalálozást kiszámolni nem is olyan egyszerű

A többlethalálozásban a COVID-19-ben elhunytak benne vannak, de benne van az egészségügyi rendszer összeomlásából fakadó többlethalálozás, más természetes okokból történő halálozás, nem természetes okból történő halálozás és az extrém történesekből (háború, katasztrófa) eredő halálozás. Ezekből az utóbbiból szerencsére kevés volt. Hegyi-Karabah körül volt háború, illetve 2020 augusztusában Nyugat-Európában extrém meleg pusztított.

Továbbá az összehasonlítás alapja az előző évek, de a legtöbb ország, ahonnan jó adatok vannak öregszik, és évről évre többen halnak meg. Tehát 2020-ban több halottat vártunk volna járvány nélkül is, mint a 2015-2019-es átlag. Ezt a demográfusok persze figyelembe tudják venni.

Kevesebb ember halhatott meg más fertőző betegségben és autóbalesetben

A többlet mortalitás lehet negatív is. Azaz elképzelhető, hogy egy adott időszakban a járvány alatt egy országban kevesebben halnak meg a sokévi átlagnál. Ami jó COVID ellen, az jó más fertőző betegségek ellen is, illetve az autóbalesetek kevesebb számát szokták emlegetni. Új Zélandnak például ilyen negatív többlet mortalitása volt (Kung et al. 2021), mert kevesen haltak meg COVID-ban és még az influenzaszezon is elmaradt.

Karlinsky és Kobak (2021) Magyarországra is a hivatalos COVID-19 halálozásnál kevesebb többletmortalitást becsült (24 ezer többlet az első három hullámban a 30 ezer COVID halottal szemben). A többlethalálozás így is jelentős!

Szürke vonal a sokévi átlag, a 2020-as többlethalálozás piros, a 2021-es kék vonallal jelölve. A piros szám a becsült többlethalálozás.

Angliában a nem-covid fertőzéssel kórházba kerülő gyerekek száma jelentősen csökkent (Kadambari et al. 2022). Bár a szerzők is megjegyzik, hogy a szülők SARS-CoV-2 fertőzéstől való félelme csökkentheti az orvoslátogatások számát, itt mégiscsak súlyos fertőzésekről van szó, és egy 50–90%-os csökkenés az előző évekhez képest nem tudható be ennek. A sokkal jobb higiéniás eljárások, a zsebkendőbe/könyökhajlatba köhögés, a távolságtartás, maszkviselés segít a fertőzések csökkentésében. Természetesen a lezárásoknak is volt hatása, amelyeket viszont nem várunk vissza.

Általánosan elmondható továbbá, hogy kevesebb közúti baleset volt a lezárásoknak köszönhetően (meg esetleg az emberek amúgy is kevesebbet mentek ide-oda). Ez viszont nem kötelezően csökkentette a közúti balesetekhez köthető halálozást. Egy amerikai felmérésben azt találták, hogy bár a balesetek száma jelentősen csökkent, a súlyos vagy halálos kimenetelüeké nem (Qureshi et al. 2020). Görögországra nézve viszont a halálozás is csökkent (Vandoros 2021).

És ott van még az elmaradt kezelések okozta többlethalálozás

Erről én nem sokat tudok. Valahogy az a közvélekedés, hogy ilyen van, minden cikk megemlíti, hogy ennek lehet hatása, bár a mértékére nem mondanak semmit. A többlethalálozásban elenyészőnek tekintik. Nagyon nehéz mérni, mert ugye valaminek az elmaradásának a hatását kéne mérni, nem pedig valaminek a hatását. És ezt természetesen össze kéne hasonlítani valami adattal, ami arra utal, hogy az elmaradás nélkül mi történt volna.

Egy spanyol tanulmány jól mutatja a problémát (Moreno et al. 2021). Lényegében szívkatéteres vizsgálatok és operációk elmaradásának a hatását vizsgálták. Követték, hogy mi történik a betegekkel, akiknek a tervezhető műtétét későbbre kellett halasztani. A 2158 páciensből 36 halt meg. Volt olyan, aki ez alatt az idő alatt meghalt szív és érrendszeri problémában (24 személy) (tehát abban, amin segíteni próbáltak volna a beavatkozással). De a halottak között volt olyan is, aki teljesen másba halt bele (12 személy). Ezt a számot most mivel kéne összehasonlítani? Az orvosi ellátást időben megkapókhoz képest? A sokévi átlaghoz képest?

A jó adat ritka, mint a fehér holló

Egyes országokból nagyon jó adatok állnak rendelkezésre. Szabadon hozzáférhetőek például a demográfia adatok is. Nálunk a KSH közli ezeket. Egy pillantás az alábbi térképre, amely a halálozási adatbázisban szereplő országokat jelöli, kitűnik, hogy a világ legnépesebb országairól (Kína (1.), India (2.), Indonézia (3.), Pakisztán (5.), Nigéria (7.), Banglades (8.)) nincs adat. Ezen országokban 3 milliárd ember él. Földünk lakosságának majdnem a feléről igen keveset tudunk. Tehát a becslés szórása nem azért óriási (az alsó és a felső érték között 10 millió fő van) mert az öregedéssel nehéz számolni, vagy eltérnek a halálokok meghatározása vagy az el nem végzett kezelések hatásának számítására nincs jó mód, hanem mert a világ jelentős részéről nincs jó adat.

A kékkel jelölt országokból van mortalitási adat. A szürkékből pedig nincs.

És itt nem kevéssé ismert afrikai országokról van csak szó, hanem a földi népesség igen jelentős részéért felelős Indiáról vagy Kínáról is. Indiában hivatalosan fél millió áldozata van a járványnak. A becslések ezt 1-7 millió közé teszik a valós számot. Jha és munkatársai (2021) 3,2 millióra becsülik az Indiai COVID-19 halottakat. Az eltérés oka, hogy a bármilyen okból elhunytak pontos számát sem lehet tudni a Föld második legnépesebb országában. A vidéki helyekről lehet, hogy sohasem jut el a központi adatbázisba, hogy valaki már nincs az élők sorában. A halál okát pedig a legritkább esetben állapítja meg hozzáértő személy. Az említett kutatásban (Jha et al. 2021) telefonon kérdeztek meg 137.289 személyt. Nem egyszerre, hanem hetente olyan 2100-at, hogy időben is lehessen a COVID járvány alakulását nyomon követni. Ebben csak megkérdezték, hogy a válaszadó szerint volt-e COVID beteg és COVID halott a családjában. Ezt az adatot egy kicsit még masszírozták, és így jött ki a 3,2 milliós becslés.

Lewnard és munkatársai (2021) Chennai provinciára nézték meg a többletmortalitás alakulását. Itt jók a rendelkezésre álló demográfiai adatok, a pontos halálozási számok ismertek. A járvány alatt tapasztalt többletmortalitás jelentős és legalább háromszorozni kell a hivatalos COVID halálozás értéket. Ahogy szerte a világban, itt is igaz, hogy lezárások alatt bizonyos halálokok csökkentek, aminek következtében például a fiatal férfiak esetében csökkent a halálozás. Érdekes továbbá, hogy ezek az adatok is alátámasztják az első (2020 tavasza) és a második hullám (2021 tavasza) közötti eltérést annak szociológiai vetületében. Az első hullám a gazdagok hulláma volt szerte a világban. Az üzletemberek és a turisták hordták a fertőzést és a gazdagabb országokat vagy országok gazdagabb lakosságát érintette. Az indiai második (nálunk az már a harmadik volt) hullám viszont a szegényebbeket sújtotta sokkal inkább. Az indiai COVID halálozás zöme ekkorra tehető.

A számokkal való zsonglőrködés persze leginkább a demográfusokat és a járványtanászokat érdekelheti. Viszont a halálozás, a betegség miatti munkanapok kiesése vagy az elhúzódó tünetek gyakorisága segít megérteni, hogy mekkora veszéllyel nézünk szembe. A „mind meghalunk” és a „lehet, hogy párszor hapcizol” között olyan óriási a lehetőségek tárháza, hogy igenis szükség van ezekre a számokra és utána arra, hogy egy erre kiképzett szakember elmondja, hogy akkor az nekünk, kontextusában mit mond.

Ez nem én vagyok, de írhatok arról, hogy a szakemberek szerte a világban foglalkoznak ezzel.

Hivatkozott irodalom

• Kadambari, S., Goldacre, R., Morris, E., Goldacre, M. J. és Pollard, A. J. 2022. Indirect effects of the covid-19 pandemic on childhood infection in England: population based observational study. BMJ 376: e067519
• Kung, S., Doppen, M., Black, M., Hills, T. és Kearns, N. 2021. Reduced mortality in New Zealand during the COVID-19 pandemic. The Lancet 397(10268): 25
  
• Vandoros, S. 2021. COVID-19, lockdowns and motor vehicle collisions: empirical evidence from Greece. Injury Prevention, injuryprev-2020-044139
  
• Qureshi, A. I., Huang, W., Khan, S., Lobanova, I., Siddiq, F., Gomez, C. R. és Suri, M. F. K. 2020. Mandated societal lockdown and road traffic accidents. Accident Analysis & Prevention 146: 105747
  
• Karlinsky, A. és Kobak, D. 2021. Tracking excess mortality across countries during the COVID-19 pandemic with the World Mortality Dataset. eLife 10: e69336
  
• Jha, P., Deshmukh, Y., Tumbe, C., Suraweera, W., Bhowmick, A., Sharma, S., Novosad, P., Fu, S. H., Newcombe, L., Gelband, H. és Brown, P. 2022. COVID mortality in India: National survey data and health facility deaths. Science, DOI:10.1126/science.abm5154
  
• Lewnard, J. A., Mahmud, A., Narayan, T., Wahl, B., Selvavinayagam, T. S., Mohan B, C. és Laxminarayan, R. 2021. All-cause mortality during the COVID-19 pandemic in Chennai, India: an observational study. The Lancet Infectious Diseases, DOI:10.1016/S1473-3099(21)00746-5
  
• Moreno, R., Díez, J.-L., Diarte, J.-A., Macaya, F., de la Torrre Hernández, J.-M., Rodríguez-Leor, O., Trillo, R., Alonso-Briales, J., Amat-Santos, I., Romaguera, R., Díaz, J.-F., Vaquerizo, B., Ojeda, S., Cruz-González, I., Morena-Salas, D., Pérez de Prado, A., Sarnago, F., Portero, P., Gutierrez-Barrios, A., Alfonso, F., Bosch, E., Pinar, E., Ruiz-Arroyo, J.-R., Ruiz-Quevedo, V., Jiménez-Mazuecos, J., Lozano, F., Rumoroso, J.-R., Novo, E., Irazusta, F. J., García del Blanco, B., Moreu, J., Ballesteros-Pradas, S. M., Frutos, A., Villa, M., Alegría-Barrero, E., Lázaro, R. és Paredes, E. 2021. Consequences of canceling elective invasive cardiac procedures during Covid-19 outbreak. Catheterization and Cardiovascular Interventions 97(5): 927–937
  

COVID-19 - A nagy vakcinakérdések 1. Hogy lehet ilyen gyorsan oltást fejleszteni?

Korábban évtizedekig tartott, de most egy év alatt van oltás, hogy lehet ez? Biztos nem tesztelték eléggé? Esetleg nem figyelték elég ideig? – ilyen kérdéseket kell napi szinten megválaszolni a közösségi oldalakon. Itt az én válaszom:

A háborúhoz három dolog kell: pénz, pénz és pénz

Montecuccoli-t idézet a kutatásra és így a vírus elleni harcra is igaz. Ennek a hatását nem lehet eléggé hangsúlyozni. Most egyik cégnek sem arra kellett gondolni, hogy meg fogja-e érni neki, ha továbblép. Megkapták hozzá a pénz, és van egy óriási felvevőpiac, akiknek KELL a vakcina. A járvány oltással állítható meg. Az oltást jelenleg minden államnak kell, így hajlandóak voltak a pénzt is odarakni.

Az oltásfejlesztés a legtöbbünknek nem kimondottan a szakterülete. A technikai vívmányokról viszont hallottunk. Az oltás is egy technikai vívmány, ráadásul maga az ötlet elég régi. Ehhez képest az atombomba meglepően új elméleteken alapult. A Manhattan terv 1942-ben kezdődött és 1945-re működő atombombája volt az USA-nak. Mai áron 1,9 milliárd dollár volt. Ehhez képest persze egy oltás lényegesen olcsóbb, a fejlesztés valahol 130–500 millió dollárba kerül, a gyártókapacitás kiépítése viszont ennek a két-háromszorosa is lehet (de ugye azt egyszer kell kiépíteni) (Plotkin et al. 2017). Ez persze becslés, és az is benne van, hogy a fejlesztés nem garantálja a sikert. Egy 2018-as tanulmány (Gouglas et al. 2018) úgy becsülte, hogy 11–21 preklinikai vizsgálatokon túljutott jelöltre jut 1 olyan, ami eljut a klinikai fázis 2-be. A sikertelen kísérleteket is ki kell fizetni valakinek. Ha a 10 (11) legaggasztóbb ragályos betegség (lásd lejjebb) mindegyikére szeretnénk egy olyan oltást, ami eljutott a klinikai 2-es fázisba (járvány nélkül nehéz a 3-as fázis), 2,8–3,7 milliárd dollárt kéne a kutatásba befektetni (összehasonlításképpen a magyar GDP 157,8 milliárd dollár volt 2018-ban).

Lehet, hogy ez akár egyetlen ország megtermelt javaihoz képest is kifizethetőnek tűnik (az is), de betegségből és problémákból van ezen kívül is. Ellenben hiszem, hogy jobb helye lenne annak a pénznek ilyen kutatásokban, mint fegyverfejlesztésben vagy a leggazdagabb 1% dőzsőlésében.

Akkor miért nincs oltás ... ellen?

Nagyon sok ennél halálosabb kórság sújtja az emberiséget. Ezekből sok olyan, ami akár milliárd embert is érinthet. Egy részük ellen valószínűleg lehet oltást fejleszteni (esetleg van is, de nem túl hatásos). Kérdezhető, hogy akkor miért nincs? Mert nem jó piac. Ha a fejlesztéshez pénz kell (kell, drágák ezek az eljárások), akkor ennek valamikor meg kell térülnie. Ha az egyetlen felvevőpiac olyan emberek, akik nem képesek fizetni, akiknek az állama sem akarja/tudja kifizetni az oltás árát, akkor abból nem lesz gyorsan oltás. Lehet, de nem gyorsan.

Gyorsan gondoljuk végig, hogy közepesen fejlett hazánkban milyen járványos (ragályos) betegségeket ismerünk, amelyek manapság is pusztítanak? Ezekből azért elég sok van, de mondjunk olyat, ami problémás. Az influenzák, náthák és hasonló felső légúti betegségek mellett van egy adag szexuális úton terjedő betegség. Az utóbbiak ellen a monogámia tényleg segít. Az előbbiek meg nem túl súlyosak vagy van ellene (influenza) oltás. Miért nem tudunk többet felsorolni? Mert van oltás.

Ami ellen meg nincs (vagy kezdetleges, esetleg nem túl hatékony), azok számunkra jobbára ismeretlen betegségek. A WHO a következő betegségeket tartja prioritásnak (a COVID-19-en kívül természetesen) (részletesebben Bloom és Cadarette 2019):

• Krími-kongói vérzéses láz: Afrikában, Ázsiában, a Közel-Keleten és a Balkánon fordul elő, kullancsok terjesztik. 30% halálozás
  
• Ebola: Emberről-emberre terjedhet. 50% halálozási ráta.
  
• Marburg vírus okozta betegség: Emberről-emberre terjedhet. 50% halálozási ráta. (88% is volt egyes kitöréseknél)
  
• Lassa-láz: Rágcsálóktól lehet elkapni. Súlyos esetekben 15% halálozási ráta, átlagosan 1% körüli. Afrikában tud járványos méreteket ölteni (évi 300–500 ezer eset).
  
• MERS és SARS: A korábbi koronavírus járványok 30% és 10% halálozási rátával. Az ezek ellen lassan fejlesztett oltások segítettek a mostani elleni oltás gyors fejlesztésében.
  
• Nipah- és henipa-vírus betegség: 40–75% halálozás. Járványok Dél-Kelet Ázsiából és Óceániából ismertek.
  
• Rift Valley-láz: Súlyos esetben 50% halálozási ráta. Afrikában és az Arab-félszigeten okoz fertőződéseket. Emberről-emberre nem terjed.
  
• Zika: Nem halálos, de egy új mutáció következtében születési rendellenességet okoz. Minden bizonnyal azért került fel a listára, mert megjelent az amerikai kontinensen.
  

Az oltásoknak köszönhetően nem félünk eléggé a betegségektől

Azt kell mondjam, hogy kiveszőben az a generáció, akik még megélték azokat a fertőző betegségeket, amelyektől nagyon kellett tartani. Mindenki olvassa el a torokgyík, gyermekbénulás, szamárköhögés, és kanyaró leírását a wikin. Nekem már csak olyanok jutottak, hogy bárányhimlő, rózsahimlő, mumpsz, amelyek messze nem halálosak, de jobb, ha az ember nem kapja meg. Mindezek ellen ma elérhető védőoltás (és kötelezőek).

Mivel a súlyos ragályos betegségek felett Európában és Észak-Amerikában (Ausztrália, Új-Zéland, Japán, Dél-Korea, stb. a fejlettebb országok, ahova néha magunkat is szeretjük sorolni, és ahol nincs trópusi klíma) az oltásnak köszönhetően lényegében győztünk, így el is feledkeztünk róluk. És elfeledtük, hogy az oltások mindenféle esetleges mellékhatásuk, kényelmetlenségük ellenére életeket mentenek. Sokat. Nagyon sokat.

Volt elég önkéntes

Járvány közben egyszerűbb tesztelni egy oltás hatékonyságát. Ha nincs kórokozó nincs mire vizsgálni, ez jelentősen lassítja az olyan oltások fejlesztését, ami időszakosan kiújulóak, mint a MERS (nem tűnt el) vagy az ebola. Ráadásul most helyben volt elérhető a sok önkéntes és tesztalany. Nem kell harmadik világban keresgetni valami csak őket érintő betegségben szenvedőket. Összefüggésben az előző ponttal, a járvány most itt van.

A fentebb említett Gouglas et al. (2018) tanulmány minden esetben klinikai fázis 2a-ig eljutó oltásokról beszél. A 2b fázis lenne az optimális dózis megállapítása és hasonlók. A 3-as fázis nagy mintán figyeli a hatékonyságot és a mellékhatásokat. Ezt követően lehet valamit kereskedelmi forgalomba hozni. Ezt most azért jegyzem meg, mert a szociális médiában terjed a kérdés, hogy miért nem volt 4-es és 5-ös fázis. Azért, mert a 4-es a bevezetést követően jön, 5-ös meg nincs.

Szóval a COVID-19 járvány esetében le lehetett folytatni az összes klinikai fázist. A sebességhez ez is hozzájárult.

Sokat fejlődött a tudomány

Ez talán a kulcs (a pénzen kívül). A tudomány fejlődéséből nagyon keveset látunk. A legújabb iPhone, az egyre nagyobb tévék és az elektromos autó körülbelül az, ami megüti az ingerküszöböt. Ezekkel kapcsolatban nem is kérdezzük meg, hogy hogyan nőhet exponenciálisan a számítási kapacitás (Moore-törvény). Szinte elvárjuk ezt a fejlődést. Miért gondoljuk, hogy közben a többi tudomány nem fejlődik hasonló ütemben?

A biológia is sokat fejlődött. Annyira, hogy sokszor én biológusként is alulbecslem, hogy mire képes ma a technológia. Sokszor az ember (legalábbis én, biztosan mindenki más sokkal okosabb) az alapján ítéli meg a világot, hogy mit tanult róla. Nekem biológiából ez a '90-es évek volt. Akik csak gimnáziumban tanultak biológiát, azok a konkrét évszámból vonjanak le pár évtizedet, sokára szokott a közoktatásba leszivárogni egy-egy fejlesztés ténye. Azaz legyünk őszinték, a legtöbben a XX. század második fele alapján értékeljük azt, hogy most mi történik. Ahhoz képest tényleg lehet hihetetlenül gyors ez az oltásfejlesztés.

Gondoljunk olyasmibe bele, hogy az 50-es években fedeztük fel a DNS szerkezetét (röntgen krisztallográfia). Ma nem okoz gondot, hogy szinte azonnal megtudjuk a vírus minden kis részletének a szerkezetét.

Az első teljes vírusszekvenciát 1976-ban határozták meg. Ez akkor igen jelentős teljesítmény volt. Most majdnem másnap megvolt a szekvencia (a vírus izolálása volt a nehezebb technikailag) és azóta igen sok teljes SARS-CoV-2 vírusszekvencia áll rendelkezésre, hogy lássuk miként változik és, hogy mely országba mely variáns terjed.

A szokásos állatmodell az egér nem jó alapból, mert máshogy néz ki az a kötőfehérjéje (ACE2 receptor), amihez a vírus köt. Erre ma nem az a válasz, hogy jó, akkor kénytelenek vagyunk aranyhörcsögöt vagy rézuszmajmot alkalmazni (ezeket is alkalmazzák), hanem előállítanak egy olyan genetikailag módosított egeret, ami fertőzhető.

Koronavírusokat is jobban ismerjük, oltást is próbáltak fejleszteni ellenük

A koronavírusokat bár egy ideje már ismerjük, de csak 2002-ben jelent meg olyan változata (SARS), ami elég veszélyes, hogy oltást próbáljanak fejleszteni ellene. Próbáltak is, csak közben nincs más az a betegség, így nehéz (pénzt találni rá). És ott a MERS is. Tehát van azért itt már vagy két évtized tudása, amire lehetett támaszkodni. És ez csak a koronavírusok és az oltás kérdése. Az oltások terén ennél sokkal több ismeret gyűlt össze.

Oltásfejlesztések időtartama. A mostani szemmel hosszúnak tűnő fejlesztés nem a biztonság okán volt ilyen hosszú. Forrás Nature

Az adminisztráció is gyorsabb

A gyógyszereket is engedélyeztetni kell. Az államok – nagyon helyesen – nem engedik, hogy bárki bármit gyógyszerként forgalmazzon. Senki nem szeretné, ha mérgeznék a lakosságot, vagy csodagyógyszerként árulnának nagy semmit. A gyógyszer-engedélyezés így egy hosszú adminisztratív folyamat, amíg a hatóságok megbizonyosodnak arról, hogy minden rendben volt a vizsgálatok során, amelyek előtte kellenek (klinikai vizsgálatok). Egy 2016-os cikk (Van Norman 2016) akár 2 évre is teszi ezt a fázist (gyógyszerek esetén, az USA-ban). Hangsúlyozom, hogy ez aktatologatás, tehát ez az az idő, amiben új ismeret a készítményről már nem keletkezik (a hivatal kérhet kiegészítést, sőt új adatot is, de az ugye akkor a klinikai fázisok részei lesznek). Ez a rész lehet gyors (és sürgős, fontos esetben törvényi lehetőség is van, hogy gyors legyen). Mint sok hivatali dolognál itt is a maximális idő van meghatározva, hogy mennyi idő van a válaszra. Kevesebb lehet. Na most az adminisztráció gyors volt.

És ha ilyen gyorsan lehet oltást fejleszteni, akkor gyógyszert miért nem?

A gyógyszerek zömében olyan apró molekulák (egy antitesthez képest aprók), amelyeket bekapkodva valamihez fognak kötődni és ezzel megakadályozzák, hogy valami más kötődjön oda. Természetesen egyszerű olyan molekulát fejleszteni, ami szépen kötne az ACE2 receptorokhoz és a vírus be se tudna jutni a szervezetünkbe. Valószínűleg belehalnánk, de a vírustól védene. Mert ugye a gyógyszerek tényleg valamit megbolygatnak a szervezetben, és annak igen kiszámíthatatlan a hatása. Én nem csodálkozom, hogy nem találtak hatásos gyógyszert ilyen gyorsan.

Az oltás nem így működik. Bemutatunk a szervezetnek valamit, hogy "figyelj, ez az ellenség, most szépen az évmilliók alatt csiszolt immunrendszereddel takarítsd ezt el és utána emlékezz, hogyan kell ezt csinálni". A feladatot a szervezetünkre hagyjuk, arra a mechanizmusra, ami a vírust is legyőzné (ha az sikerül). Viszont a vírus (vagy más kórokozó) rombolása nélkül.

Hivatkozott irodalom

• Plotkin, S., Robinson, J. M., Cunningham, G., Iqbal, R. és Larsen, S. 2017. The complexity and cost of vaccine manufacturing - An overview. Vaccine 35(33): 4064–4071
• Gouglas, D., Thanh Le, T., Henderson, K., Kaloudis, A., Danielsen, T., Hammersland, N. C., Robinson, J. M., Heaton, P. M. és Røttingen, J.-A. 2018. Estimating the cost of vaccine development against epidemic infectious diseases: a cost minimisation study. The Lancet Global Health 6(12): e1386–e1396
• Bloom, D. E. és Cadarette, D. 2019. Infectious disease threats in the twenty-first century: Strengthening the global response. Frontiers in immunology 10:549–549
• Van Norman, G. A. 2016. Drugs, devices, and the FDA: Part 1: An overview of approval processes for drugs. JACC: Basic to Translational Science 1(3): 170–179
   

Most direkt minden idézett tanulmány 2020 előttről van, hogy mutassam ezek a kérdések (oltás, fertőző betegségek, kutatások költsége, engedélyezés sebessége, stb.) korábban is érdekelte a kutatókat, az ipari szereplőket, csak nem szűrődtek le a mindennapjainkba.