COVID-19 - A nagy vakcinakérdések 1. Hogy lehet ilyen gyorsan oltást fejleszteni?

Korábban évtizedekig tartott, de most egy év alatt van oltás, hogy lehet ez? Biztos nem tesztelték eléggé? Esetleg nem figyelték elég ideig? – ilyen kérdéseket kell napi szinten megválaszolni a közösségi oldalakon. Itt az én válaszom:

A háborúhoz három dolog kell: pénz, pénz és pénz

Montecuccoli-t idézet a kutatásra és így a vírus elleni harcra is igaz. Ennek a hatását nem lehet eléggé hangsúlyozni. Most egyik cégnek sem arra kellett gondolni, hogy meg fogja-e érni neki, ha továbblép. Megkapták hozzá a pénz, és van egy óriási felvevőpiac, akiknek KELL a vakcina. A járvány oltással állítható meg. Az oltást jelenleg minden államnak kell, így hajlandóak voltak a pénzt is odarakni.

Az oltásfejlesztés a legtöbbünknek nem kimondottan a szakterülete. A technikai vívmányokról viszont hallottunk. Az oltás is egy technikai vívmány, ráadásul maga az ötlet elég régi. Ehhez képest az atombomba meglepően új elméleteken alapult. A Manhattan terv 1942-ben kezdődött és 1945-re működő atombombája volt az USA-nak. Mai áron 1,9 milliárd dollár volt. Ehhez képest persze egy oltás lényegesen olcsóbb, a fejlesztés valahol 130–500 millió dollárba kerül, a gyártókapacitás kiépítése viszont ennek a két-háromszorosa is lehet (de ugye azt egyszer kell kiépíteni) (Plotkin et al. 2017). Ez persze becslés, és az is benne van, hogy a fejlesztés nem garantálja a sikert. Egy 2018-as tanulmány (Gouglas et al. 2018) úgy becsülte, hogy 11–21 preklinikai vizsgálatokon túljutott jelöltre jut 1 olyan, ami eljut a klinikai fázis 2-be. A sikertelen kísérleteket is ki kell fizetni valakinek. Ha a 10 (11) legaggasztóbb ragályos betegség (lásd lejjebb) mindegyikére szeretnénk egy olyan oltást, ami eljutott a klinikai 2-es fázisba (járvány nélkül nehéz a 3-as fázis), 2,8–3,7 milliárd dollárt kéne a kutatásba befektetni (összehasonlításképpen a magyar GDP 157,8 milliárd dollár volt 2018-ban).

Lehet, hogy ez akár egyetlen ország megtermelt javaihoz képest is kifizethetőnek tűnik (az is), de betegségből és problémákból van ezen kívül is. Ellenben hiszem, hogy jobb helye lenne annak a pénznek ilyen kutatásokban, mint fegyverfejlesztésben vagy a leggazdagabb 1% dőzsőlésében.

Akkor miért nincs oltás ... ellen?

Nagyon sok ennél halálosabb kórság sújtja az emberiséget. Ezekből sok olyan, ami akár milliárd embert is érinthet. Egy részük ellen valószínűleg lehet oltást fejleszteni (esetleg van is, de nem túl hatásos). Kérdezhető, hogy akkor miért nincs? Mert nem jó piac. Ha a fejlesztéshez pénz kell (kell, drágák ezek az eljárások), akkor ennek valamikor meg kell térülnie. Ha az egyetlen felvevőpiac olyan emberek, akik nem képesek fizetni, akiknek az állama sem akarja/tudja kifizetni az oltás árát, akkor abból nem lesz gyorsan oltás. Lehet, de nem gyorsan.

Gyorsan gondoljuk végig, hogy közepesen fejlett hazánkban milyen járványos (ragályos) betegségeket ismerünk, amelyek manapság is pusztítanak? Ezekből azért elég sok van, de mondjunk olyat, ami problémás. Az influenzák, náthák és hasonló felső légúti betegségek mellett van egy adag szexuális úton terjedő betegség. Az utóbbiak ellen a monogámia tényleg segít. Az előbbiek meg nem túl súlyosak vagy van ellene (influenza) oltás. Miért nem tudunk többet felsorolni? Mert van oltás.

Ami ellen meg nincs (vagy kezdetleges, esetleg nem túl hatékony), azok számunkra jobbára ismeretlen betegségek. A WHO a következő betegségeket tartja prioritásnak (a COVID-19-en kívül természetesen) (részletesebben Bloom és Cadarette 2019):

• Krími-kongói vérzéses láz: Afrikában, Ázsiában, a Közel-Keleten és a Balkánon fordul elő, kullancsok terjesztik. 30% halálozás
  
• Ebola: Emberről-emberre terjedhet. 50% halálozási ráta.
  
• Marburg vírus okozta betegség: Emberről-emberre terjedhet. 50% halálozási ráta. (88% is volt egyes kitöréseknél)
  
• Lassa-láz: Rágcsálóktól lehet elkapni. Súlyos esetekben 15% halálozási ráta, átlagosan 1% körüli. Afrikában tud járványos méreteket ölteni (évi 300–500 ezer eset).
  
• MERS és SARS: A korábbi koronavírus járványok 30% és 10% halálozási rátával. Az ezek ellen lassan fejlesztett oltások segítettek a mostani elleni oltás gyors fejlesztésében.
  
• Nipah- és henipa-vírus betegség: 40–75% halálozás. Járványok Dél-Kelet Ázsiából és Óceániából ismertek.
  
• Rift Valley-láz: Súlyos esetben 50% halálozási ráta. Afrikában és az Arab-félszigeten okoz fertőződéseket. Emberről-emberre nem terjed.
  
• Zika: Nem halálos, de egy új mutáció következtében születési rendellenességet okoz. Minden bizonnyal azért került fel a listára, mert megjelent az amerikai kontinensen.
  

Az oltásoknak köszönhetően nem félünk eléggé a betegségektől

Azt kell mondjam, hogy kiveszőben az a generáció, akik még megélték azokat a fertőző betegségeket, amelyektől nagyon kellett tartani. Mindenki olvassa el a torokgyík, gyermekbénulás, szamárköhögés, és kanyaró leírását a wikin. Nekem már csak olyanok jutottak, hogy bárányhimlő, rózsahimlő, mumpsz, amelyek messze nem halálosak, de jobb, ha az ember nem kapja meg. Mindezek ellen ma elérhető védőoltás (és kötelezőek).

Mivel a súlyos ragályos betegségek felett Európában és Észak-Amerikában (Ausztrália, Új-Zéland, Japán, Dél-Korea, stb. a fejlettebb országok, ahova néha magunkat is szeretjük sorolni, és ahol nincs trópusi klíma) az oltásnak köszönhetően lényegében győztünk, így el is feledkeztünk róluk. És elfeledtük, hogy az oltások mindenféle esetleges mellékhatásuk, kényelmetlenségük ellenére életeket mentenek. Sokat. Nagyon sokat.

Volt elég önkéntes

Járvány közben egyszerűbb tesztelni egy oltás hatékonyságát. Ha nincs kórokozó nincs mire vizsgálni, ez jelentősen lassítja az olyan oltások fejlesztését, ami időszakosan kiújulóak, mint a MERS (nem tűnt el) vagy az ebola. Ráadásul most helyben volt elérhető a sok önkéntes és tesztalany. Nem kell harmadik világban keresgetni valami csak őket érintő betegségben szenvedőket. Összefüggésben az előző ponttal, a járvány most itt van.

A fentebb említett Gouglas et al. (2018) tanulmány minden esetben klinikai fázis 2a-ig eljutó oltásokról beszél. A 2b fázis lenne az optimális dózis megállapítása és hasonlók. A 3-as fázis nagy mintán figyeli a hatékonyságot és a mellékhatásokat. Ezt követően lehet valamit kereskedelmi forgalomba hozni. Ezt most azért jegyzem meg, mert a szociális médiában terjed a kérdés, hogy miért nem volt 4-es és 5-ös fázis. Azért, mert a 4-es a bevezetést követően jön, 5-ös meg nincs.

Szóval a COVID-19 járvány esetében le lehetett folytatni az összes klinikai fázist. A sebességhez ez is hozzájárult.

Sokat fejlődött a tudomány

Ez talán a kulcs (a pénzen kívül). A tudomány fejlődéséből nagyon keveset látunk. A legújabb iPhone, az egyre nagyobb tévék és az elektromos autó körülbelül az, ami megüti az ingerküszöböt. Ezekkel kapcsolatban nem is kérdezzük meg, hogy hogyan nőhet exponenciálisan a számítási kapacitás (Moore-törvény). Szinte elvárjuk ezt a fejlődést. Miért gondoljuk, hogy közben a többi tudomány nem fejlődik hasonló ütemben?

A biológia is sokat fejlődött. Annyira, hogy sokszor én biológusként is alulbecslem, hogy mire képes ma a technológia. Sokszor az ember (legalábbis én, biztosan mindenki más sokkal okosabb) az alapján ítéli meg a világot, hogy mit tanult róla. Nekem biológiából ez a '90-es évek volt. Akik csak gimnáziumban tanultak biológiát, azok a konkrét évszámból vonjanak le pár évtizedet, sokára szokott a közoktatásba leszivárogni egy-egy fejlesztés ténye. Azaz legyünk őszinték, a legtöbben a XX. század második fele alapján értékeljük azt, hogy most mi történik. Ahhoz képest tényleg lehet hihetetlenül gyors ez az oltásfejlesztés.

Gondoljunk olyasmibe bele, hogy az 50-es években fedeztük fel a DNS szerkezetét (röntgen krisztallográfia). Ma nem okoz gondot, hogy szinte azonnal megtudjuk a vírus minden kis részletének a szerkezetét.

Az első teljes vírusszekvenciát 1976-ban határozták meg. Ez akkor igen jelentős teljesítmény volt. Most majdnem másnap megvolt a szekvencia (a vírus izolálása volt a nehezebb technikailag) és azóta igen sok teljes SARS-CoV-2 vírusszekvencia áll rendelkezésre, hogy lássuk miként változik és, hogy mely országba mely variáns terjed.

A szokásos állatmodell az egér nem jó alapból, mert máshogy néz ki az a kötőfehérjéje (ACE2 receptor), amihez a vírus köt. Erre ma nem az a válasz, hogy jó, akkor kénytelenek vagyunk aranyhörcsögöt vagy rézuszmajmot alkalmazni (ezeket is alkalmazzák), hanem előállítanak egy olyan genetikailag módosított egeret, ami fertőzhető.

Koronavírusokat is jobban ismerjük, oltást is próbáltak fejleszteni ellenük

A koronavírusokat bár egy ideje már ismerjük, de csak 2002-ben jelent meg olyan változata (SARS), ami elég veszélyes, hogy oltást próbáljanak fejleszteni ellene. Próbáltak is, csak közben nincs más az a betegség, így nehéz (pénzt találni rá). És ott a MERS is. Tehát van azért itt már vagy két évtized tudása, amire lehetett támaszkodni. És ez csak a koronavírusok és az oltás kérdése. Az oltások terén ennél sokkal több ismeret gyűlt össze.

Oltásfejlesztések időtartama. A mostani szemmel hosszúnak tűnő fejlesztés nem a biztonság okán volt ilyen hosszú. Forrás Nature

Az adminisztráció is gyorsabb

A gyógyszereket is engedélyeztetni kell. Az államok – nagyon helyesen – nem engedik, hogy bárki bármit gyógyszerként forgalmazzon. Senki nem szeretné, ha mérgeznék a lakosságot, vagy csodagyógyszerként árulnának nagy semmit. A gyógyszer-engedélyezés így egy hosszú adminisztratív folyamat, amíg a hatóságok megbizonyosodnak arról, hogy minden rendben volt a vizsgálatok során, amelyek előtte kellenek (klinikai vizsgálatok). Egy 2016-os cikk (Van Norman 2016) akár 2 évre is teszi ezt a fázist (gyógyszerek esetén, az USA-ban). Hangsúlyozom, hogy ez aktatologatás, tehát ez az az idő, amiben új ismeret a készítményről már nem keletkezik (a hivatal kérhet kiegészítést, sőt új adatot is, de az ugye akkor a klinikai fázisok részei lesznek). Ez a rész lehet gyors (és sürgős, fontos esetben törvényi lehetőség is van, hogy gyors legyen). Mint sok hivatali dolognál itt is a maximális idő van meghatározva, hogy mennyi idő van a válaszra. Kevesebb lehet. Na most az adminisztráció gyors volt.

És ha ilyen gyorsan lehet oltást fejleszteni, akkor gyógyszert miért nem?

A gyógyszerek zömében olyan apró molekulák (egy antitesthez képest aprók), amelyeket bekapkodva valamihez fognak kötődni és ezzel megakadályozzák, hogy valami más kötődjön oda. Természetesen egyszerű olyan molekulát fejleszteni, ami szépen kötne az ACE2 receptorokhoz és a vírus be se tudna jutni a szervezetünkbe. Valószínűleg belehalnánk, de a vírustól védene. Mert ugye a gyógyszerek tényleg valamit megbolygatnak a szervezetben, és annak igen kiszámíthatatlan a hatása. Én nem csodálkozom, hogy nem találtak hatásos gyógyszert ilyen gyorsan.

Az oltás nem így működik. Bemutatunk a szervezetnek valamit, hogy "figyelj, ez az ellenség, most szépen az évmilliók alatt csiszolt immunrendszereddel takarítsd ezt el és utána emlékezz, hogyan kell ezt csinálni". A feladatot a szervezetünkre hagyjuk, arra a mechanizmusra, ami a vírust is legyőzné (ha az sikerül). Viszont a vírus (vagy más kórokozó) rombolása nélkül.

Hivatkozott irodalom

• Plotkin, S., Robinson, J. M., Cunningham, G., Iqbal, R. és Larsen, S. 2017. The complexity and cost of vaccine manufacturing - An overview. Vaccine 35(33): 4064–4071
• Gouglas, D., Thanh Le, T., Henderson, K., Kaloudis, A., Danielsen, T., Hammersland, N. C., Robinson, J. M., Heaton, P. M. és Røttingen, J.-A. 2018. Estimating the cost of vaccine development against epidemic infectious diseases: a cost minimisation study. The Lancet Global Health 6(12): e1386–e1396
• Bloom, D. E. és Cadarette, D. 2019. Infectious disease threats in the twenty-first century: Strengthening the global response. Frontiers in immunology 10:549–549
• Van Norman, G. A. 2016. Drugs, devices, and the FDA: Part 1: An overview of approval processes for drugs. JACC: Basic to Translational Science 1(3): 170–179
   

Most direkt minden idézett tanulmány 2020 előttről van, hogy mutassam ezek a kérdések (oltás, fertőző betegségek, kutatások költsége, engedélyezés sebessége, stb.) korábban is érdekelte a kutatókat, az ipari szereplőket, csak nem szűrődtek le a mindennapjainkba.